Cái chết của Kenshin đến nay vẫn còn là một dấu hỏi lớn. Phần lớn những học giả Nhật Bản đều cho rằng việc uống quá nhiều rượu và bệnh ung thư dạ dày đã đặt dấu chấm hết cho vị thần chiến tranh này. Một số nguồn khác cho rằng đây là một vụ ám sát và ông đã bị một ninja đâm chết khi đang ở trong nhà vệ sinh. Người ta nói rằng, khi nghe tin về cái chết của Kenshin, Oda Nobunaga đã nói, "Giờ thiên hạ đã là của ta", mặc dù điều này không có nghĩa là ông ta đã nhúng tay vào việc này.Cũng có một giả thuyết khác cho rằng Kenshin đã bị một ninja giỏi nhất của Oda ám sát, cũng có một giả thuyết khác nữa là do khi đó, Tokugawa đã khôn khéo nhờ ninja giỏi nhất phái Koga, Hattori Hanzo (服部半蔵 Phục Bộ Bán Tạng) bí mật ám sát Uesugi Kenshin trên danh nghĩa là đồng minh với nhà Oda và Takeda, nhằm làm suy yếu thế lực nhà Uesugi cũng như diệt trừ mối họa về việc họ xâm phạm địa giới đất do nhà Tokugawa cai quản. Tuy nhiên, cũng như bao huyền thoại khác, cái chết của ông vẫn còn là một điều bí ẩn.